Rất nhiều bệnh có thể gây vàng da do mức bilirubin trong máu tăng. Nếu nước tiểu trong thì thường là do huyết tán, tiên lượng nhẹ. Còn nước tiểu vàng đậm là dấu hiệu các bệnh gan mật.

Để xác định nguyên nhân gây vàng da, cần chú ý tiền sử cá nhân. Nếu vàng da từ bé thì bệnh mang tính chất gia đình, được gọi là bệnh Dubin-Johuson, Rotor. Nếu đường gan mật từng phải mổ, nên nghĩ tới chít hẹp đường mật sau mổ. Với người bệnh tiểu đường trên 50 tuổi, vàng da thường là biểu hiện ung thư tụy. Với người nghiện rượu lâu năm, đó là dấu hiệu xơ gan, viêm gan. Vàng da ở người bệnh ung thư (đã được chẩn đoán hoặc vừa mổ) có thể báo hiệu là đã bị di căn vào gan.

Nếu có tình trạng ngứa lâu năm, nay lại vàng da, cần nghĩ đến chứng do ứ mật trường diễn trong gan. Với người từng sống ở những vùng có ký sinh trùng gây bệnh (như Địa Trung Hải), vàng da có thể là hậu quả của sự hình thành các kén nước trong gan.

Khoảng 3-4 tuần trước khi xuất hiện vàng da, người bệnh có thể có một số dấu hiệu khá đặc trưng. Người bị viêm gan do virus có thể bị nhiễm khuẩn, có rối loạn tiêu hóa, viêm khớp. Bệnh nhân sỏi đường mật chủ có cơn đau quặn gan, sốt kèm theo rét run. Bệnh nhân ung thư tụy gầy nhanh, đau âm ỉ vùng bụng trên, lan sang trái và ra đằng sau. Trong trường hợp tắc nghẽn đường mật chủ do ung thư, bệnh nhân sẽ ngứa trước khi vàng da vài tuần.

Việc khám lâm sàng cũng đóng vai trò quan trọng khi tìm nguyên nhân gây vàng da. Nếu sờ thấy túi mật to, gan to, có thể khẳng định là tắc nghẽn ở ống mật chủ. Nếu sờ thấy gan to nhưng túi mật bé, cần nghĩ tới tắc nghẽn trong gan. Trường hợp gan không to, túi mật bé thì chắc chắn không có tắc nghẽn đường dẫn mật chủ.

Vàng da có thể là biểu hiện viêm gan hoặc xơ gan nếu kèm theo lách to. Nếu gan to cứng như đá, mặt gồ ghề, phản ứng nhạy khi nắn vào thì có thể kết luận chắc chắn là ung thư gan. 

Để xác định chắc chắn, bệnh nhân cần làm một số xét nghiệm như siêu âm (phát hiện u cục, kén, sỏi trong gan), X-quang (tìm sỏi canxi túi mật), soi phúc mạc (phân biệt ứ mật trong hay ngoài gan, phát hiện tính chất ung thư và tiên lượng), sinh thiết gan (phân biệt ung thư gan, xơ gan...).

Nếu tất cả các biện pháp trên đều không giúp khẳng định nguyên nhân gây vàng da, bệnh nhân có thể phải phẫu thuật mở phúc mạc chụp đường mật; hoặc thăm dò đường mật bằng nội soi ngược dòng, chụp đường mật qua gan. Cả 2 kỹ thuật trên đều có thể gây tai biến chết người do nhiễm khuẩn huyết gram.